新型冠状病毒感染背景下的ACE2：是敌还是友？
杨建民 孟晓 薛飞 张运 张澄
中华心血管病杂志, 2020,48：网络预发表. DOI: 10.3760/cma.j.cn112148-20200303-00149
摘要 2019年12月，湖北省武汉地区暴发新型冠状病毒（2019-nCoV）感染疫情。由于2019-nCoV通过棘突糖蛋白与宿主呼吸道上皮细胞的血管紧张素转换酶2（ACE2）结合感染人体，ACE2已被确认为2019-nCoV的受体。另一方面，ACE2对于多种动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和包括SARS在内的急性肺损伤具有积极的治疗作用。因此，在2019-nCoV感染背景下的ACE2究竟是人类的敌人还是朋友已成为一个激烈争论的问题。该文基于ACE2的相关研究成果，对此问题进行深入分析并提出研究展望，希望对2019-nCoV感染的认识和防治有所裨益。
引用本文: 杨建民, 孟晓, 薛飞, 等. 新型冠状病毒感染背景下的ACE2：是敌还是友？ [J/OL] . 中华心血管病杂志,2020,48 (2020-03-19).http://rs.yiigle.com/yufabiao/1185564.htm. DOI: 10.3760/cma.j.cn112148-20200303-00149.[网络预发表].
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2003年春季，严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）在中国暴发，研究发现，导致SARS的冠状病毒（SARS-CoV）通过其表面的棘突糖蛋白（S蛋白）与人体呼吸道上皮细胞的血管紧张素转换酶2（angiotension converting enzyme 2，ACE2）相结合而侵入细胞，因此ACE2被确认为SARS-CoV的受体[1]。2019年12月，湖北省武汉地区暴发新型冠状病毒（2019-nCoV）感染疫情并迅速扩散至全国和全球100多个国家。研究显示，2019-nCoV通过病毒表面的棘突糖蛋白与宿主呼吸道上皮细胞的ACE2结合感染人体。因此，ACE2也已被确认为2019-nCoV的受体[2,3]。另一方面，多年来的基础和临床研究表明，ACE2对于多种动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）和包括SARS导致的急性肺损伤具有积极的治疗作用。因此，在2019-nCoV感染背景下的ACE2究竟是人类的敌人还是朋友已成为一个争论激烈的科学问题。本文对此问题进行深入分析并提出研究展望，希望对新型冠状病毒肺炎的认识和防治有所裨益。
一、ACE2是SARS-CoV的受体
2003年，来自美国哈佛大学的研究团队在体外实验中首先发现，ACE2是SARS-CoV的功能性受体[1]。2009年，加拿大学者Oudit等[4]发现，SARS-CoV感染可明显减少野生型小鼠心脏ACE2 mRNA和蛋白的表达，在ACE2基因敲除小鼠SARS-CoV的感染程度明显下降，提示ACE2是SARS-CoV的受体。此外，在SARS患者的尸检研究中发现，心肌组织的ACE2表达明显下降。这些作者认为，SAR-CoV感染后心肌ACE2的丧失可能涉及双重机制：一是SARS-CoV的S蛋白可激活解整合素-金属蛋白酶17（a disintegrin and metalloprotease 17，ADAM17），后者作为脱落酶可剪切心肌细胞膜上的ACE2；二是SARS-CoV与ACE2结合后导致配体/受体复合物的细胞内吞以及胞内的ACE2降解[4]。
二、ACE2是2019-nCoV的受体
2019-nCoV是目前发现的第7个可以感染人的冠状病毒属成员，全基因组测序证实2019-nCoV是乙型冠状病毒属，与SARS-CoV同属[5]。Wang等[6]基于对SARS-CoV的结构分析发现，2019-nCoV受体结合域的序列与SARS-CoV的序列相似，提示ACE2可能是2019-nCoV的受体。Zhou等[2]从5例2019-nCoV感染患者咽拭子、肛拭子、血液和支气管肺泡灌流液样本中获得了该病毒的全基因组序列，显示2019-nCoV与SARS-CoV的序列一致性为79.5%。深入研究发现，2019-nCoV的S蛋白可与表达人类ACE2的细胞结合，但与不表达人类ACE2的细胞无法结合，表明人类ACE2是2019-nCoV入侵细胞的关键受体。近期Wrapp等[7]解析了2019-nCoV关键组分棘突糖蛋白（S）的3.5Å分辨率的结构，发现2019-nCoV与SARS-CoV的S蛋白整体结构相似，但两者的结合结构域存在构象差异，这导致了前者与ACE2受体的亲和力高于后者10~20倍，提示2019-nCoV传染性高于SARS-CoV。
三、ACE2是维持肾素-血管紧张素系统（RAS）平衡的关键分子
RAS的主要功能是调节人体血压、水、电解质的平衡。血管紧张素原在肾素的作用下分解为10肽的血管紧张素（Ang）Ⅰ，AngⅠ在ACE或糜酶的作用下生成8肽的AngⅡ，其通过血管紧张素1型受体（AT1R）发挥收缩血管、促进炎症、促进增殖的作用。ACE2是一个单羧肽酶和805个氨基酸组成的Ⅰ型跨膜蛋白，是ACE的同系化合物。ACE主要存在于小肠、肺、肾、心、血管组织，而ACE2存在于小肠、肾、心、肺、血管等部位。ACE2催化AngⅡ生成7肽的Ang-(1-7) ，后者主要通过Mas受体发挥扩张血管、抑制炎症、抑制增殖的作用，从而起到拮抗AngⅡ的作用。因此，ACE-AngⅡ-AT1R轴线和ACE2- Ang-(1-7)-Mas轴线是调节生物体RAS平衡的两个主要机制[8]，两条轴线间亦存在相互调节，已知AngⅡ可激活ADAM17，后者可剪切心肌细胞膜上的ACE2，脱落后的ACE2仍保持活性但胞内功能丧失[9]。ADAM17又称为肿瘤坏死因子-α转化酶（TACE），是Ⅰ型跨膜蛋白和锌离子依赖性金属蛋白酶超家族成员之一，也是1997年发现的第一个脱落酶（sheddase），其功能是通过蛋白水解作用而裂解锚定于细胞膜上的一系列细胞因子、细胞黏附因子、生长因子、受体、配体和蛋白酶等。
四、ACE2对心肾疾病和急性肺损伤的影响
近年来研究发现，ACE2-Ang-(1-7)-Mas轴线在心、肾和大血管疾病中发挥保护作用。在动脉粥样硬化（AS）的动物模型中，ACE2基因过表达或滴注Ang-(1-7)可抑制AS早期病变、稳定晚期斑块[10,11]。在心肌梗死和糖尿病心肌病的动物模型中，ACE2过表达和Ang-(1-7)可显著改善心室重构和功能[12,13]。在糖尿病肾病的动物模型中，ACE2过表达和Ang-(1-7)均可显著抑制肾脏纤维化和改善肾功能[14,15]。在腹主动脉瘤动物模型中，ACE2过表达和Ang-(1-7)可降低腹主动脉瘤的发生率和严重性[16,17]。临床研究发现，急性心肌梗死患者的血浆Ang-(1-7)水平与冠状动脉介入治疗后的心肌存活指数、心肌梗死面积和左心室射血分数显著相关[18]。目前，正在进行重组人源性ACE2（rhACE2）治疗心力衰竭的Ⅰ期临床试验和治疗肺动脉高压的Ⅱ期临床试验[19,20]，初步疗效良好。上述研究表明，ACE2-Ang-(1-7)-Mas可通过拮抗过度激活的ACE-AngⅡ-AT1R而发挥心血管保护作用。
2005年，Imai等[21]发现，在酸吸入或脓毒症引起的急性肺损伤的小鼠模型中，ACE2基因敲除可使AngⅡ水平升高更明显，肺损伤更严重，而应用rhACE2可减轻小鼠肺损伤。在呼吸窘迫综合征（ARDS）动物模型中，气管肺泡灌洗液中ACE活性和AngⅡ水平上升，ACE2活性和Ang-(1-7)水平下降，使用外源性Ang-(1-7)可减少肺部炎症反应和改善肺功能[22]。临床研究显示，H5N1病毒性肺炎患者的血浆AngⅡ水平明显升高且与感染程度和死亡率相关[23]。在SARS病毒Spike-Fc蛋白引起的小鼠急性肺损伤模型中，ACE2表达下调，AngⅡ水平升高，ACE2基因敲除可加重肺损伤，而使用氯沙坦可改善肺损伤[24]。在H7N9病毒感染的小鼠模型中亦然[25]。缓激肽有扩张血管、增加血管通透性、促进炎症的强大作用，研究显示ACE2可剪切缓激肽活性代谢产物DABK羧基末端的1个氨基酸而抑制DABK与缓激肽B1受体（BKB1R）的结合。在内毒素吸入导致小鼠肺损伤的模型中，ACE2活性降低，DABK- BKB1R轴激活，炎性因子释放，从而加剧了肺部炎症和损伤[26]。这些研究表明，ACE2缺失所致的AngⅡ和缓激肽水平上升是急性感染性肺损伤的重要机制，维持体内ACE2的正常表达水平对于改善肺损伤具有重要价值。
五、ACE2对2019-nCoV心肺损伤的可能作用
临床、影像学和尸检研究结果均证明，2019-nCoV感染患者的主要死因是重症肺炎导致的呼吸衰竭，但与SARS-CoV感染相比，2019-nCoV感染患者更常合并ASCVD和心肌损伤。Huang等[27]报告41例2019-nCoV感染患者中5例（12%）诊断为病毒相关的心肌损伤，占入住重症监护病房（ICU）的2019-nCoV感染患者总数的31%。另一项纳入138例2019-nCoV感染患者的研究发现，出现心肌损伤的比例为7.2%，而在入住ICU的2019-nCoV感染患者中心肌损伤比例为22.2%，显著高于入住普通病房的2019-nCoV感染患者（2.0%）[28]。回顾性研究发现，2019-nCoV感染重症和死亡患者心肌损伤发生率分别为23%和28%[29]。Chen等[30]研究发现，2019-nCoV感染重症患者中血清心肌肌钙蛋白I（cTnI）升高的比例（62.5%）明显高于非重症患者（5.6%）。Ruan等[31]对150例2019-nCoV感染患者的死因进行分析，发现68例死亡患者中53%死于呼吸衰竭，7%死于心肌损伤导致的循环衰竭，33%死于呼吸和循环衰竭。因此，心肌损伤是2019-nCoV感染重症患者的突出临床特征和不良事件的重要预测因素。
2019-nCoV引起心肺损伤的具体机制尚不清楚。Bao等[32]发现2019-nCoV可感染转染人类ACE2基因的小鼠，主要表现为间质性肺炎，肺泡间质中大量淋巴细胞和单核细胞浸润，肺泡腔内巨噬细胞聚集，在支气管上皮细胞以及肺泡巨噬细胞和上皮细胞中均检测到病毒抗原，但在2019-nCoV感染的野生型小鼠中未发现上述病理现象。免疫荧光显像证实，2019-nCoV的S蛋白和ACE2受体在转染人类ACE2基因小鼠的肺泡上皮细胞中共定位，这些发现证实了人类ACE2是2019-nCoV侵入宿主肺泡上皮细胞的关键受体。已知SARS-CoV感染的小鼠和患者心肌中ACE2表达水平下降[4]，但2019-nCoV感染患者中心肺组织ACE2的表达水平尚未见报道。Liu等[33]检测了2019-nCoV感染肺炎患者和健康对照者的血浆C反应蛋白（CRP）和AngⅡ水平，发现前者的血浆CRP和AngⅡ水平显著高于后者，且CRP和AngⅡ水平与病毒滴度和肺损伤程度呈线性相关。鉴于2019-nCoV和SARS-CoV具有相似的基因序列、相同的结合受体和相似的临床表现，二者引起的心肺损伤可能有相似的发病机制，即冠状病毒的S蛋白激活ADAM17而剪切心肌细胞膜上的ACE2，同时病毒与ACE2结合后诱导细胞内吞，从而导致ACE2在肺脏和心肌中的耗竭，AngⅡ和缓激肽水平显著升高，最终出现炎症因子风暴和多脏器损害[4]。
针对上述可能的发病机制，一些学者提出在2019-nCoV感染患者中的预防和治疗新策略：（1）预防新策略：利用人类ACE2与2019-nCoV的高亲和力，可采用以下策略阻止二者的结合：①分离2019-nCoV表面S蛋白的受体结合域（receptor-binding domain，RBD），注入患者体内，预先占据ACE2受体；②研制针对ACE2的抗体或单链抗体片段（single chain antibody fragment，scFv），预先结合ACE2；（3）将ACE2结合域蛋白与其抗体的可结晶片段（Fc）融合为ACE2-Fc，注入体内与循环中的2019-nCoV相结合[34]。（2）治疗策略：在已经感染2019-nCoV的患者，如心肺组织中ACE2表达水平显著下降，则可考虑采用下列增强ACE2表达和活性的方法：①使用rhACE2或过表达ACE2基因的载体，如前所述，目前rhACE2已应用于临床试验，初步结果显示安全有效；②使用Ang-(1-7)，大剂量Ang-(1-7)对ASCVD的疗效优于ACE2过表达。然而，Ang-(1-7)在生物体内的半衰期仅有数秒，需要持续滴注，目前尚未进入临床试验；③使用ACE抑制剂（ACEI），我们以往的研究显示，培哚普利通过减少AngⅡ水平而抑制ADAM17激活，从而增加心肌ACE2活性，但ACEI增加ACE2活性的作用有限；④使用AngⅡ受体阻断剂（ARB），鉴于动物实验已证实氯沙坦可改善SARS-CoV引起的肺损伤，氯沙坦可能是减轻急性心肺损伤且能迅速应用于临床的治疗手段之一[35,36,37]。
在党和政府的正确领导、白衣天使的奋力拼搏和人民群众的大力支持下，2019-nCoV感染疫情在我国正逐步得以控制，但围绕此病尚有诸多科学问题不明，尤其是ACE2在2019-nCoV感染机制、预后评估和治疗策略中的作用，亟待多学科专家共同探讨。我们相信，这些重大问题的解决，将有助于改善2019-nCoV感染患者的心肺功能，从而大幅度降低2019-nCoV感染的死亡率。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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来源：中华心血管病杂志