2019新型冠状病毒、血管紧张素转化酶2与心血管药物
师浩哲 马平 郜凤英 陈功烈 王宇辉 冼勋德 董尔丹
中华心血管病杂志, 2020,48：网络预发表. DOI: 10.3760/cma.j.cn112148-20200308-00171
摘要2019年底，武汉出现了由2019新型冠状病毒（2019-nCoV）引发的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）。该疫情在短时间内迅速蔓延，严重威胁着公共卫生安全，目前，COVID-19尚无有效的治疗手段。血管紧张素转化酶2（ACE2）作为受体介导2019-nCoV进入细胞，是目前最有可能防治COVID-19的靶点之一。中老年人是COVID-19的易感人群，多伴有基础疾病，且大部分为心血管疾病，因此这部分人更容易发展为重症和危重症，造成严重的临床后果。ACE2是肾素-血管紧张素系统重要的组成部分，以此系统为靶点的ACE抑制剂和血管紧张素受体阻断剂等药物，是目前临床治疗高血压、心肌重构和心力衰竭等心血管疾病的最主要的药物之一。本文系统的介绍了COVID-19以及肾素-血管紧张素系统相关药物及其临床应用，并且分析了肾素-血管紧张素系统相关药物在COVID-19防治中的价值，以及并发心血管疾病的COVID-19患者用药方面需要注意的问题。
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自2019年12月份以来，一场罕见的高传染性肺炎在武汉暴发，并迅速蔓延。我国科研团队通过启动应急预案通道迅速收集患者的支气管灌洗液，鉴定出引发疫情的病原体为一种之前未曾发现的冠状病毒，并命名为2019新型冠状病毒（2019 novel coronavirus，2019-nCoV），把其所致的肺炎定义为新型冠状病毒肺炎（COVID-19）[1]。随着病毒序列和结构的不断解析，2019-nCoV与血管紧张素转化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）的相互作用关系也逐渐为人所了解，ACE2是目前已知最主要的2019-nCoV细胞受体，是介导病毒进入细胞的重要分子，也是目前COVID-19最重要的潜在防治靶点之一。
尽管最新研究表明COVID-19对普通人群易感，但有资料显示患者的中位年龄约为59岁[2]，而中老年患者有更多的合并基础疾病的情况，特别是心脑血管疾病。近期的调查研究显示，50%的患者有慢性疾病，而这其中的80%为心脑血管疾病。罹患COVID-19且合并基础疾病的患者，转化为重症和危重症的风险更高。因此如何对这些合并的基础疾病，尤其是心血管疾病的合理治疗，给本次疫情的治疗带来巨大挑战。ACE2是羧肽酶ACE的同源物，羧肽酶生成血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ, AngⅡ），这是肾素-血管紧张素系统的主要活性肽。肾素-血管紧张素系统在维持血压稳态以及哺乳动物体内体液和盐平衡方面起着关键作用。肾素-血管紧张素系统的异常激活与肾脏和心血管疾病的发病机制有关，例如高血压、心肌梗死和心力衰竭等，以此通路为靶点的ACE抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体阻断剂（angiotensin receptor blockers，ARB）等药物，是目前临床防治高血压、心肌重构和心力衰竭最主要的药物之一。本文试图对2019-nCoV与ACE2及心血管药物的相关关系做出总结，并深入探究ACEI和ARB用于COVID-19患者可能的优点和潜在隐患。
自肺炎暴发以来，我国科研团队迅速响应，从患者体内分离得到了一种新型的冠状病毒毒株2019-nCoV，并上传了其测序基因组。序列分析显示，2019-nCoV与严重急性呼吸系统综合征冠状病毒（SARS-CoV）和中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）同属于β科属[1]，并且均可以引起人类严重的呼吸综合征[3]。
已有研究证实所有冠状病毒进入宿主细胞均由S蛋白介导，其中SARS-CoV的主要受体之一是ACE2，然而MERS-CoV的特异性受体是二肽激肽酶[4]。最近，三维重建和计算机模拟实验发现，2019-nCoV的受体结合域和外部区域结构与SARS-CoV极为类似，提示ACE2有可能是2019-nCoV的潜在受体，并形成紧密结合[5]。
随后为了验证2019-nCoV确实可以通过细胞表面受体ACE2进入细胞，Michael等[6]构建了特异性表达人ACE2的幼年仓鼠肾细胞（BHK），并用SARS-CoV和2019-nCoV等病毒来感染BHK细胞，最后成功证明2019-nCoV仅可进入表达有人ACE2的细胞中。因此，目前已经充分确定，2019-nCoV是通过人细胞表面的ACE2进入细胞。
ACE2是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的重要成员，可以将AngⅡ分解为Ang-（1-7），进而激活下游mas受体，最终发挥抗炎、抗增殖效果[7]。除此之外，ACE2还可以将AngⅡ分解成Ang-（1-9），Ang-（1-9）既可以由ACE催化，进一步分解成为Ang-（1-7），也可直接激活血管紧张素Ⅱ-2型受体（angiotensin Ⅱ type 2 receptor，AT2R），发挥其抗炎及抗血管紧张素Ⅱ-1型受体（angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT1R）效果。人体内ACE2广泛分布于肺泡上皮细胞、小肠上皮细胞、动脉的平滑肌和内皮细胞以及静脉的内皮细胞[8]。之前的研究证明，SARS-CoV在进入人体后会引起ACE2的降低，进而导致体内AngⅡ水平的升高，并且引发一系列严重的后果，包括肺损伤和心血管疾病[9]。目前已有文献证实感染2019-nCoV患者体内的AngⅡ水平明显升高，且其升高的程度与病情严重程度相关，但是2019-nCoV病毒与AngⅡ之间的相互关系还需进一步研究[10]。与SARS-CoV类似，2019-nCoV也可能以含有ACE2的器官为攻击目标。相关病例显示，COVID-19患者会出现腹泻等下消化道症状，但相比于SARS-CoV，2019-nCoV导致的腹泻发生率相对较低[11]。最新数据还显示，COVID-19患者有一定概率并发急性心肌损伤，表现为高敏性血浆肌钙蛋白I升高，这可能是由严重的肺部炎症引起的炎症风暴所致[12]。血生化检测发现，重度患者血浆中多种炎症因子明显增多，包括肿瘤坏死因子-α、干扰素-γ、单核细胞趋化蛋白-1等[13]。除此之外，Huang等[11]的报告还显示，重症监护室（ICU）患者的平均收缩压（145 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）也高于非ICU患者（120 mmHg），这可暗示重症患者可能与ACE2的下调有关。过高的AngⅡ水平升高了血压，并可能进一步加剧病情的恶化。国家卫生健康委员会发布的病例报告中也报道了2例在感染COVID-19后出现心脏损伤的死亡病例。其中1例表现出心肌酶谱异常和心电图ST段改变，另一例则表现为突发心率进行性下降和心律不齐[14]。这一结果与SARS-CoV类似，但不同之处在SARS-CoV还会以全身小血管为攻击靶点，形成全身性的血管炎[15]，这一症状目前并未见于COVID-19患者[2,16]。
截至目前，尽管COVID-19的主要症状并非心血管系统疾病，但数据分析显示伴心血管系统基础疾病的情况在COVID-19患者中较常见，比例达到40%，这可能是由于此次COVID-19患者的平均年龄偏大，并且以男性为主[2,11]。因此，密切注意心血管系统疾病联合COVID-19的特殊情况是本次疫情治疗的一大重点和难点。有文献指出，患有基础疾病的老年患者更易发展成重症疾病[17,18]。除此之外，患有心功能不全，急性冠状动脉综合征等严重心血管疾病的患者，在死亡病例中占比较大[14]。因此，在COVID-19的治疗过程中，需要确保针对ACE2的干预和治疗措施不会加剧RAAS系统紊乱，从而引起心血管疾病的进一步恶化，这是治疗方案完善过程中需要解决的重要问题。
ACE2在体内广泛分布的特征说明，体内多器官及系统都可能成为2019-nCoV的潜在攻击靶点。在COVID-19患者中，除呼吸系统和心脏损伤外，急性肾损伤也较为常见[19]。这可能与ACE2在肾脏的高分布水平有关。随着疫情的扩散，有文章认为肾脏ACE2水平西欧人群更高，更应警惕肾脏损伤的发生[20]。除此之外，睾丸、口腔黏膜上皮等器官也都高表达ACE2[21,22]。相较于肺部组织，脂肪组织中ACE2水平更高，提示临床肥胖人群可能对2019-nCoV更为易感。最近有报道发现，一些癌症组织的ACE2水平较正常组织高，例如宫颈鳞状细胞癌、宫颈内膜腺癌、胰腺腺癌、直肠腺癌、肾乳头状细胞癌和肾脏透明细胞癌，这些癌症的患者也可能对2019-nCoV更为易感[23]，然而其相关性以及致病机理还有待证实。
除上述临床关注较多的组织外，人角膜、结膜上皮细胞和结膜成纤维细胞中的细胞质中也表达有ACE2，推测结膜和角膜也是2019-nCoV感染的潜在靶组织，这可能是2019-nCoV通过眼部传播的基础。眼表与外界直接接触，同时也通过鼻泪管和鼻腔与呼吸道相通，因此2019-nCoV通过眼表感染引起肺部感染的可能机制主要有两种：（1）类似于流感病毒和SARS-CoV, 2019-nCoV可能通过鼻泪管系统引起感染，眼表病毒经鼻泪管系统到达鼻咽部，并在此处累积，与上呼吸道内的病毒受体广泛结合，从而可能引发上呼吸道感染和全身症状；（2）通过眼鼻途径接触传染，即眼部病毒可通过揉眼、擦眼泪等动作再次污染手，将病毒带到呼吸道或传染给其他健康人，导致感染。目前在临床研究中，有报道显示在少数确诊的COVID-19合并结膜炎患者中，发现其结膜囊拭子样本呈现病毒核酸检测结果阳性[24]。同时，Xia等[25]也发现，在研究的COVID-19患者样本中，1例结膜炎患者的眼泪和结膜分泌物样本其核酸检测呈阳性。这些临床数据为2019-nCoV的眼表感染提供了客观证据，也提示我们要警惕2019-nCoV的眼部传播，在医护工作和日常生活中做好眼部防护措施。
到目前为止，仍没有一款特效药被真正用于COVID-19的治疗之中。但经过临床摸索和实验探究，目前已有一些具有潜在疗效的靶标药物被筛选出来，包括瑞德西韦、氯喹等药物已被证明可能对2019-nCoV有一定抑制效果[26]。通过体外实验，我们发现羟氯喹较氯喹有更强的病毒抑制作用[27]，相关的临床观察研究正在进行。此外，抗艾滋病药物洛匹那韦/利托那韦也被认为可能对2019-nCoV有一定治疗效果[28]。随着2019-nCoV与ACE2的结合关系被证实，一些学者试图开发能够竞争性结合ACE2的药物，从而抑制病毒进入细胞。Chen等[29]利用分子对接技术，从中药库中筛选出一些可能与ACE2结合的药物，包括中药黄芩中的成分黄芩苷，灯盏细辛中的黄岑素，酸橙与陈皮中的橙皮素，甘草中的甘草酸，大豆中富含的烟草胺。同时也有研究认为，直接利用2019-nCoV或ACE2中的相似蛋白，则可大大缩短药物开发的时间，并提出了一些可能与ACE2相结合的分子模型[30]。然而，这些模型目前都处于理论阶段，距离临床应用较远，还需要基础实验去进一步验证。
目前，随着2019-nCoV与ACE2的关系逐渐清晰，ACE2在COVID-19中的作用也应该引起重视。一方面，COVID-19患者体内ACE2可能下调，导致AngⅡ水平升高，进而激活AT1R。AT1R的过度激活可能是炎症因子活化，引起细胞风暴，最终造成心肌损伤的原因。因此，抑制被过度激活的AngⅡ/AT1R通路，理论上可有效减缓COVID-19患者发展至重症，降低死亡率。另一方面，AngⅡ可促进血管收缩，血压升高，并且刺激醛固酮分泌，从而导致心肌纤维细胞增生，心脏重构和水钠潴留。因此，过度升高的AngⅡ很容易打破联合患有COVID-19及心血管疾病患者体内的平衡，使患者原有的心血管系统疾病进一步恶化，这可能是患有心血管基础疾病患者更容易发展为重症直至死亡的原因之一。抗AngⅡ药物能否明显改善COVID-19患者的病情恶化，特别是对于联合有心血管疾病的患者，应当成为临床治疗方案的关注重点。
临床上目前广泛应用的拮抗AngⅡ的药物主要通过两个机制来实现：（1）通过ACEI减少AngⅡ的生成，即ACEI类药物；（2）AT1R阻滞剂阻断AT1R受体，即ARB类药。
ACE作为一种非特异的酶，其生理作用主要有两个：第一是催化AngⅠ转换为缩血管物质AngⅡ；第二是催化缓激肽等肽类扩血管物质的降解，进而导致血压升高，交感活性增高等一系列病理生理过程。在多种肾损伤和高血压模型中，包括AngⅡ型高血压、Goldblatt高血压和糖尿病肾病，肾内ACE表达均升高，提示ACE在肾损伤和高血压中起重要作用[31]。
ACEI主要通过竞争性地抑制ACE而发挥降压作用，同时ACEI还有抑制缓激肽进一步降解的作用。缓激肽通过刺激一氧化氮的产生引起血管舒张，并通过直接小管效应产生促钠素。血液中缓激肽水平的增加，可以改善细胞内皮功能，在ACEI保护心血管的功能中起到非常重要的作用。此外，ACEI能够通过增强脂肪细胞分化和利用，从而有效改善胰岛素信号传递障碍，降低患者胰岛素抵抗。因此ACEI自20世纪80年代上市以来，在治疗高血压、心力衰竭、冠心病、心肌梗死及糖尿病肾病中的价值备受重视，对于高血压患者具有良好的靶器官保护和心血管终点事件预防作用。临床研究表明，ACEI如依那普利等对于临床上降低心血管事件和新发糖尿病的发生率，降低心肌梗死、卒中、心脏骤停和心力衰竭的发生率，减少糖尿病相关的心脏并发症，促进冠状动脉血运重建，并在一定程度上减少白蛋白尿具有重要意义，并且对糖脂代谢无不良影响[32]。
ACEI药物通常称为"普利"类，其分类标准通常有3种。一是根据分子结构特征，分为巯基类、羧基类和膦酸基类，其中羧基类相较于巯基类和膦酸基类，与组织的亲和力更强，而相比于血浆中ACE，组织中的ACE被抑制具有更好的药理学意义。二是根据药物的代谢途径，分为经肝肾双途径排泄和主要经肾排泄两类，当肾功能异常时，ACEI会阻止用于维持肾小球灌注压而增加的AngⅡ的产生，从而造成肾小球滤过率下降及血肌酐升高，因此肾功能异常患者应用ACEI治疗时，应密切关注肾功能变化。三是根据药物活性，可分为前体药物和非前体药物，前体药物亲脂性更高，更易进入靶组织发挥活性[33]。
临床上，ACEI常用于包括抗高血压、治疗慢性心力衰竭、心肌梗死[33]、抗心肌缺血、心肌保护、抗动脉粥样硬化作用等，并且具有改善胰岛素抵抗和减少蛋白尿作用，对肥胖、糖尿病和心脏、肾脏靶器官受损的高血压患者具有较好的疗效。因此，ACEI类药物主要适用于伴有心力衰竭、心肌梗死后、糖耐量减退或糖尿病肾病的高血压患者。
继ACEI后，ARB作为作用于RAAS系统最终效应途径的拮抗剂，成为广泛应用于临床中的一类降压药。ARB与ACEI的区别在于其直接作用于受体水平，避免了"AngⅡ逃逸现象"，具有较好的降压效果。
RAAS系统中，AngⅡ的主要生理作用由位于肾脏、血管平滑肌、肺、心脏、脑、肾上腺、垂体和肝脏的AT1R介导。AngⅡ通过结合AT1R刺激烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶产生活性氧,进而通过使一氧化氮失活而导致内皮功能障碍，并通过刺激核因子-κB和AP-1以及上调黏附分子，细胞因子和趋化因子来引起血管炎症。同时AngⅡ还能够通过刺激纤溶酶原激活物抑制剂-1的产生导致血栓形成，造成动脉粥样硬化和急性缺血性事件等的发生，从而在临床上促进各种与年龄相关的器官衰竭，包括心血管病变和肾损伤[34]。
目前已知ARB主要通过拮抗ATIR活性而发挥降压作用，是一类有效且耐受良好的口服活性降压药。ARB一方面通过直接抑制AngⅡ的缩血管作用从而降低全身血管阻力来降低血压，另一方面阻断AngⅡ作用引起压力感受性反射致敏，导致交感神经活性减弱、醛固酮释放和钠重吸收来降低血压。
ARB药物通常称为"沙坦"类。氯沙坦是第一种被批准用于临床治疗的"沙坦"类药物，之后缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦等也相继用于临床。ARB属于非肽化合物，根据其结构特征分为二苯四咪唑类、非二苯四咪唑类、非杂环类。二苯四咪唑类代表药物主要有氯沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、阿利沙坦等；非二苯四咪唑类主要有伊贝沙坦等；非杂环类主要有缬沙坦等。除此之外，2015年美国食品药品监督管理局还批准了一款新的RAAS通路抑制剂沙库巴曲缬沙坦。该药物可通过抑制脑啡肽酶和阻断AT1R共同发挥作用。脑啡肽酶被抑制后可减少利尿肽的降解，引起血管舒张，因此沙库巴曲缬沙坦作为心力衰竭治疗的新药，可显著减少射血分数降低的心力衰竭患者发生心血管死亡和心力衰竭的风险[35]。由于各类ARB理化特性不同，导致其脂溶性、组织穿透性、对AT1R或AT2R亲和力等存在差异，因此不同ARB的半衰期和降压效果也存在差异。
临床上，ARB降压药适用于高血压患者，不良反应较少。同时ARB除了降压作用外，还具有保护心血管和肾脏代谢及改善糖代谢的作用，优先选用的人群包括高血压合并心力衰竭、左心室肥厚、糖尿病肾病、微量白蛋白尿或蛋白尿以及不能耐受ACEI的患者。该药的降压效果与其他标准降压药基本相同，可预防左心室肥厚，或逆转已肥厚的左心室，对动脉硬化血管有一定的重塑作用，能减少蛋白尿，还可治疗心力衰竭，且不良反应轻微且短暂。
对于COVID-19患者而言，ACEI和ARB药物可缓解高血压、心力衰竭和心肌炎症等常见并发症，同时还可控制体内AngⅡ水平，减缓炎症的恶化，改善患者生存率。然而值得注意的是，ACEI和ARB药物还可通过激活ACE2/Ang-（1-7）/mas通路来发挥其保护作用[36]，这一作用有可能会导致COVID-19患者体内ACE2增多，加速病毒感染。因此，目前关于ACEI和ARB药物是否能够广泛用于COVID-19合并心血管事件的患者尚不明确，甚至出现争议[10,37,38]，所以该类药物的应用需要更多的临床和实验性数据进一步验证。
随着2019-nCoV病毒疫情的暴发，感染人数增加，我们对病毒的了解也在不断深入。ACE2作为病毒进入细胞的受体，其在COVID-19整个病程中的作用应当得到重视。从SARS疫情的经验来看，不断增殖的病毒会以所有表达ACE2的器官为攻击靶点，最终引起全身性多器官的衰竭，这一过程也在COVID-19死亡病例上得到验证。最新临床数据显示，本次COVID-19患者中有接近一半的患者具有心血管系统疾病基础，这也是2019-nCoV所致疾病的一大特点。这部分患者除面对COVID-19外，还面临着心血管疾病加速恶化的风险。因此，在治疗COVID-19的同时，有效降低心血管事件风险将有助于减缓其病情的恶化速度，提高生存率。
ACEI和ARB，作为一线RAAS系统的抑制剂，在临床心血管疾病方面一直发挥着重要作用，也是高血压患者的常用降压药物之一。然而此次新冠疫情中，ACEI和ARB的使用却引发了诸多争议。由于ACEI和ARB药物可能会反馈性激活ACE2，增加病毒扩增及恶化的风险。因此有学者认为在COVID-19患者的管理建议中提出轻型肺炎合并高血压患者应考虑停用ACEI和ARB类药物，重症肺炎合并高血压患者应立即停用ACEI和ARB类药物，转用其他降血压药物，包括钙离子拮抗剂，利尿剂或者β受体阻滞剂。然而，其他学者却提出了相反的看法：一方面，ACEI和ARB可降低体内AngⅡ水平，减少因AngⅡ过度激活带来的炎症因子爆发，减缓COVID-19发展成重症；另一方面，ACEI和ARB可改善患有心血管疾病的COVID-19患者体内RAAS系统平衡，缓解心血管疾病的恶化，给COVID-19的治愈带来更多时间[13,37]。因此，目前对于ACEI和ARB类药物在COVID-19患者中的应用尚无确切结论得出。尽管我们类比SARS-CoV的发病机制，认为2019-nCoV的感染可能也会引起ACE2的下调，但这一说法目前仍仅停留在理论阶段，无确切数据证明。此外，COVID-19患者终末期大多表现为多器官，多系统衰竭。基于体内调控机制错综复杂，很难用孤立、单一理论去解释整体的病理变化，因此关于ACEI和ARB类药物在COVID-19患者上的应用，还需充足的临床观察和基础研究证明。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
来源：中华心血管病杂志