新型冠状病毒肺炎患者的心肌损伤表现

2019年12月，一种新发现的冠状病毒—2019新型冠状病毒（2019 novel coronavirus,2019-nCoV）在中国湖北省不明原因肺炎患者的呼吸道上皮细胞中被分离鉴定，该病毒感染引起的疾病即为新型冠状病毒肺炎（COVID-19）。COVID-19于武汉市爆发并扩散至全省乃至其他省份和国家，给人类生命安全和健康造成了严重的威胁。截止2020年2月24日07时45分，在全球已有78 968例COVID-19确诊患者，并导致2 469例患者死亡^[1]。

2019-nCoV属于套式病毒目、冠状病毒科、乙型冠状病毒属，是一类有包膜非节段的单股正链RNA病毒，直径50~200 nm^[2]，是目前发现的第7种可以感染人类的冠状病毒属成员。其他6种已经确定可感染人类的冠状病毒中，4种冠状病毒（229E、OC43、NL63和HKU1）流行较广但仅引起常见的上呼吸道感染症状，另外2种分别是严重急性呼吸系统综合征冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus, SARS-CoV）和中东呼吸综合征冠状病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus, MERS-CoV），均可引起致死性疾病^[3]。全基因组测序结果显示，2019-nCoV基因组与SARS-CoV基因组序列一致性为79.5%，该病毒被认为是一种与SARS-CoV相关的冠状病毒^[4]。2019-nCoV进入宿主细胞的路径与SARS-CoV相同，即通过血管紧张素转化酶2（angiotensin converting enyme 2，ACE2）。目前的统计学资料表明，2019-nCoV的致死性可能不如SARS-CoV和MERS-CoV。一项纳入了44 672例确诊病例的流行病学调查显示，2019-nCoV感染后的粗病死率为2.3%，病死率密度为0.015/10人天^[5]。但发病人数的迅速增长以及明确的人际传播证据表明，该病毒比SARS-CoV和MERS-CoV传染性更强^[6,7]。2019-nCoV的冷冻电镜检测结果显示，其与ACE2亲和力比SARS-CoV高10~20倍，也提示该病毒具有高传染性^[8]。

2019-nCoV感染主要累及呼吸道，临床首发表现多为发热、干咳、乏力、喘息，严重者可发展至重症肺炎、急性呼吸窘迫综合征，全身多脏器功能不全等^[9]。值得注意的是，越来越多的病例资料显示，2019-nCoV感染除导致典型的呼吸系统症状外，还会累及心血管系统，尤其是造成严重的心肌损伤，从而加重病情、影响预后。我们基于目前公布的研究结果，针对2019-nCoV感染导致心肌损伤的表现形式、特点、规律以及对预后的影响进行论述。

无论有无心血管系统基础疾病，心肌损伤标志物的异常升高广泛存在于COVID-19确诊患者中，且与病情进展和预后密切相关。在Huang等^[9]发布的确诊为COVID-19的41例患者当中，有5例（12%）被明确诊断为2019-nCoV感染相关的急性心肌损伤，主要表现为超敏肌钙蛋白I（High-sensitivity cardiac troponin，hs-cTnI）水平上升（>28 ng/L）。其中1例为轻症患者，占轻症患者总数的4%；4例为收住重症监护室（intensive-care unit, ICU）的重症患者，占重症患者总数的31%。在Chen等^[10]发布的纳入了99例COVID-19确诊患者的回顾性研究中，大部分患者存在心肌损伤标志物的升高，具体表现为13%的患者肌酸激酶（creatine kinase, CK）升高（>310 U/L）、76%的患者乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH）升高（>250 U/L）。另一项纳入了138例COVID-19确诊患者的单中心回顾性研究中^[6]，有10例（7.2%）患者被诊断为急性心肌损伤，其中2例为轻症患者，占轻症患者总数的2%；8例为收入ICU的重症患者，占重症患者总数的22%。而且与轻症患者相比，入住ICU的重症患者的肌酸激酶同工酶CK-MB）、LDH和hs-cTnI更高，证明2019-nCoV感染心肌受损与病情进展相关。在最早公布的死亡病例中，有1例确诊患者入院时以严重的2019-nCoV感染相关的心肌炎为主要表现，心肌损伤标志物高达正常上限的20倍，且存在相应的心电学异常表现^[11]。

第一个多中心回顾性研究纳入了来自中国31个省份552家医院共1 099例COVID-19确诊患者^[12]。该研究依据美国胸科协会发布的成人社区获得性肺炎指南将COVID-19患者分为重症和非重症两类，主要复合终点事件包括收住ICU治疗、机械通气和死亡。结果显示，心肌损伤标志物在重症患者和出现了主要复合终点事件的患者中表达水平更高；在675例有LDH数据的患者中，共有277例（41%）患者出现LDH升高（>250 U/L），占非重症患者的37.2%，重症患者的58.1%。在出现了主要复合终点事件的患者中有70.5%出现了LDH升高，而在未发生主要复合终点事件的患者中只有39.0%；在657例有CK数据的患者中，有90例（13.7%）患者出现了CK升高（>200 U/L），与未发生主要复合终点事件的患者相比，出现了主要复合终点事件的患者CK升高的占比更高（26.1%比12.8%，P=0.021）。以上研究也证实了在COVID-19患者中，心肌损伤与病情的严重程度甚至预后密切相关。另外，在深圳的一宗家庭聚集性发病案例中，5例COVID-19确诊患者中有3例LDH升高（>214 U/L），且这3例患者年龄均>60岁，发病后症状更重^[7]。美国报道的第1例COVID-19确诊患者在住院期间LDH也全程升高^[13]。

COVID-19患者最常见的临床症状为发热（87.9%）和咳嗽（67.7%），其他常见表现还有乏力（38.1%）、咯痰（33.4%）等^[12]。但随着确诊病例的不断增加，以心血管系统表现为首发症状就诊的COVID-19患者并不少见。在Chen等^[10]报道的99例COVID-19确诊病例中，有2例（2%）的入院表现为胸痛。而在一项纳入了137例COVID-19确诊患者的湖北省内多中心回顾性研究中，有10例（7.3%）患者首发症状表现为心悸^[14]。据临床观察，出现了心肌损伤的COVID-19患者常表现为窦性心动过速，尤其是夜间心动过速，且心率的加快程度与体温的升高程度不相称(>10次/℃)^[15]。这些心血管方面的不典型临床表现提示病毒感染累及心肌的可能性。当然，胸膜受累或发热导致上述症状的可能性有待排除，是否可以明确诊断2019-nCoV感染相关的心肌损伤尚需进一步验证。

关于2019-nCoV感染相关的急性心肌损伤的发病机制目前尚不清楚，以下3种机制可能发挥了重要作用。

第一，2019-nCoV直接感染入侵心肌细胞，引起心肌细胞损伤，造成病毒性心肌炎。2019-nCoV通过S蛋白与人体细胞的ACE2高亲和力结合而入侵细胞，而ACE2高表达于心肌组织且在心血管系统中发挥着重要作用^[16]。尽管部分患者的心肌损伤标志物和心电学异常高度提示了2019-nCoV直接感染心肌导致心肌炎的可能，且SARS-CoV和MERS-CoV均有致心肌炎的报道^[17,18]，但仍需要更确切的病理学和影像学证据证实。

第二，肺部感染诱发的低氧血症、呼吸衰竭、休克或低血压等情况导致心肌供氧不足，而感染后机体代谢旺盛，心脏负担增加，氧供需失衡引起心肌损伤，尤其对于患有冠心病、心力衰竭等慢性心血管基础疾病的患者更加明显。

第三，免疫反应失调，细胞因子风暴也可能导致心肌损伤。既往研究已经证实，细胞因子风暴在SARS-CoV和MERS-CoV的致病过程中均起到了至关重要的作用^[19,20,21]，且可能与SARS-CoV感染相关的心血管系统并发症有关^[22]。Huang等发现在2019-nCoV感染过程中，白细胞介素（IL）-1β、干扰素-γ、干扰素诱导蛋白-10和单核细胞趋化蛋白-1等促炎因子的升高可能导致了辅助性T淋巴细胞1（adaptive T helper1,Th1）的激活^[9]。而且与轻症COVID-19患者相比，重症患者血浆中粒细胞集落刺激因子、干扰素诱导蛋白-10、单核细胞趋化蛋白和肿瘤坏死因子-α浓度更高，提示细胞因子风暴与疾病严重程度密切相关。一项纳入了了123例COVID-19确诊患者的研究发现，与轻症患者相比，重症患者血浆中IL-6、10浓度更高，CD4+T和CD8+T细胞更低^[23]。另一项纳入了40例COVID-19患者的研究也得到了相同的结论^[24]。然而在Huang等的研究中，可以降低炎症反应的辅助性T淋巴细胞2（adaptive T helper2，Th2）相关的细胞因子如IL-4也有所升高^[9]，这是机体对过度炎症反应的反馈调节还是其他作用，尚有待进一步的研究揭示。总之，2019-nCoV感染可能会导致Th1与Th2细胞失衡，由此引发的细胞因子风暴可能是心肌损伤的重要机制之一，并且也可能是免疫失衡引发多器官衰竭的重要机制。

目前对于2019-nCoV感染引起心肌损伤的确切机制尚不完全清楚，但通过上述基础与临床研究，可以明确的是2019-nCoV感染可以导致心肌损伤，且与病情进展和预后密切相关。

治疗方面，首先应针对2019-nCoV感染进行积极治疗，控制以肺炎为主的病情进展。如果患者同时合并有心血管疾病，也应积极的控制与治疗。美国心脏病学院（ACC）近日发布COVID-19对心脏影响的公告，建议对于合并心血管疾病的COVID-19患者应视情况积极给予他汀、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、阿司匹林等药物治疗以保护心血管，同时建议对合并慢性心血管病的感染患者优先处理^[25]。第二，COVID-19病程中如果出现了急性心肌损伤，应合理应用心肌保护和营养药物，如增加三磷酸腺苷（ATP）合成的辅酶Q10，心肌供能物质磷酸肌酸钠，以及维生素C、极化液、深海鱼油等。第三，如果心肌损伤导致了心律失常，应针对心律失常类型并结合患者血流动力学状况进行相应处理。一旦出现心脏泵功能衰竭的迹象，也应尽早给予体外膜肺氧合等生命支持治疗。最重要的是，要强化对2019-nCoV感染可能引起心肌损伤的认知与警惕，加强对心功能和心肌损伤方面的监测。除了胸闷、胸痛，心肌损伤常以气短、呼吸困难为首发表现，可能会被肺部感染的症状掩盖，应予以重视，小心鉴别。

诊断方面，根据"中国国家老年医学中心专家建议"提出的诊断标准^[15]，COVID-19疑似或确诊患者，出现心肌损伤标志物[心肌肌钙蛋白（cTNI/cTNT）]升高超过第99百分位上限，并排除急性冠状动脉综合征后，即可诊断COVID-19相关心肌损伤。另外，心肌损伤标志物的动态变化也是目前大多数COVID-19临床研究判断患者有无心肌损伤的主要参考标准。然而，心肌损伤标志物的水平受到感染、缺氧、肾功能等多方面因素的影响，在COVID-19患者中可能存在假阳性。因此，单纯以心肌损伤标志物来判定有无心肌损伤或心肌炎并不绝对可靠，需要根据患者的临床实际情况，结合心电、影像、病理等多方面辅助检查结果综合判断。而目前尚未见到公开发布的COVID-19患者超声心动图和心脏核磁共振等影像学资料。

目前针对2019-nCoV感染引起心肌损伤的研究数据较少，且缺乏合并心肌损伤患者的病理学资料。首例对COVID-19确诊死亡患者的病理解剖显示，患者心肌组织仅表现为少量心肌间质单核细胞炎性浸润，未发现实质性的心肌损伤^[26]。但鉴于此例患者在发病全程均无心肌损伤的临床表现，因此基于该患者的病理结果，不能得出结论认为2019-nCoV感染不累及心肌。未来仍需对合并明确心肌损伤的COVID-19患者的心肌组织进行病理学检查，为心肌损伤的研究提供病原和病因方面的证据。期待未来有更多针对性探究COVID-19心肌损伤的机制、表现形式、规律、易感因素、转归以及预后的研究，以促进并不断完善针对性治疗方案，以改善患者预后。