新型冠状病毒肺炎患者的心脏表现和治疗建议
谭昭充 付灵 华王丹丹 洪葵
中华心血管病杂志, 2020,48：网络预发表. DOI:10.3760/cma.j.issn.cn112148-20200213-00077
摘要引起2002年严重急性呼吸综合征（SARS）和2012年中东呼吸综合征（MERS）的冠状病毒(CoV)被证实是从动物传播至人类的。而2019新型冠状病毒（2019-nCov）引起了新型冠状病毒肺炎的暴发，则再次证明CoV对人类健康具有重大的威胁。2019-nCov除感染呼吸系统外，研究报道其对心血管系统也有侵害作用。本文对2019-nCov的基因组结构、功能以及感染者的病理生理学和心脏表型特征、心脏损伤的潜在机制、相关治疗策略进行了梳理，警示临床医生注意2019-nCov对心脏的潜在风险、加强心脏功能管理。
引用本文: 谭昭充, 付灵华, 王丹丹, 等. 新型冠状病毒肺炎患者的心脏表现和治疗建议 [J/OL] . 中华心血管病杂志,2020,48 (2020-03-02).http://rs.yiigle.com/yufabiao/1183300.htm. DOI: 10.3760/cma.j.issn.cn112148-20200213-00077.[网络预发表].
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截至2020年2月20日24时，新型冠状病毒肺炎（COVID-19）已波及到全球26个国家，累计患者7万余人[1]，严重威胁了全球公共健康安全。目前尚无针对COVID-19的抗病毒特效疗法，临床上治疗主要为对症支持治疗。研究显示多种冠状病毒（CoV）感染（如SARS-CoV和MERS-CoV）会累及心脏，对这一维持生命的重要器官造成损害，且心脏损害与发病率和病死率密切相关[2,3]。新近研究报道，2019新型冠状病毒（2019-nCoV）感染患者可有心肌损伤、心律失常和心脏骤停等多种心脏表现[4,5,6]。
为帮助医生了解2019-nCov对心脏损害的潜在风险、加强对心脏功能的维护管理，本文对2019-nCov的基因组结构、功能以及感染者的病理生理学和心脏表型特征、心脏损伤的潜在机制、相关治疗策略进行了梳理。
CoV为单股正链RNA病毒(+ssRNA)，基因组长度26 000~32 000 bp不等，是目前所有+ssRNA中最大的一种，包含至少6个开放阅读框(open reading frames, ORF)。从5′端开始的首个ORF可编码16种具有独特酶活性的非结构蛋白(non-structural proteins, nsp)，而位于3′端附近的ORF则至少编码4种主要结构蛋白，分别为S刺突蛋白(spike protein)、M膜蛋白(membrane protein)、E包膜蛋白(envelope protein)和N核衣壳蛋白(nucleocapsid protein)。已知S蛋白与宿主细胞的病毒受体结合，在宿主细胞选择中起主导作用；M蛋白维持病毒形态并与N蛋白结合；E蛋白参与病毒组装和释放，为病毒致病所必需；N蛋白与病毒RNA结合。除上述4种主要的结构蛋白外，不同CoV还可编码其他特殊的结构蛋白和附件蛋白[7]。
2019-nCov全基因组序列分析结果显示其基因组全长29 903 bp，含15个ORF，从5’端至3′端依次为ORF1a、ORF1b、S、ORF3a、ORF3b、E、M、ORF6、ORF7a、ORF7b、ORF8、N、ORF7a、ORF7b和ORF10。其中ORF1a编码nsp1~11，参与病毒复制、组装、免疫应答调节等；ORF1b编码nsp12~16，对病毒复制至关重要；其他ORF编码包括4种主要结构蛋白（S、M、E、N蛋白）和9种附件蛋白[8]。值得注意的是，2019-nCov的基因组序列与SARS-CoV同源性达79.5%[9]，二者编码的S刺突蛋白含相似的血管紧张素转换酶2（angiotensin converting enzyme 2, ACE2）受体结合结构域[10]。有研究报道ACE2在SARS-CoV感染肺泡及心肌过程中发挥着重要作用[3]，新近的分子结构学研究显示ACE2无论处于开放构象还是关闭构象，均含有与CoV的相互识别界面[11]。这意味着针对ACE2的靶向治疗或可对包括2019-nCov在内的Cov感染有效，为此类疾病的治疗带来了曙光。
COVID-19患者以发热、咳嗽为主要临床表现，多数患者症状较轻。重症COVID-19患者肺部CT多呈磨玻璃影及双肺斑片状影，提示肺泡被炎性渗出物及胶冻样的分泌物填充[12]。首份COVID-19患者病理报告也显示患者肺部有明显的蛋白性和纤维素性渗出，肺泡壁弥漫性增厚和纤维化，气腔内存在大量中性粒细胞和吞噬细胞等[13]。肺部广泛炎症改变使患者肺换气功能丧失，难以维持氧合，易诱发急性呼吸窘迫综合征，甚至出现休克、败血症和多器官功能衰竭等合并症[14]。
COVID-19流行病学特征性分析结果显示，少数患者有心悸、胸闷等症状，合并心血管疾病的患者病死率高达10.5%，比无合并症的患者增加了约11倍[14]。因此，能够识别COVID-19患者心脏相关表现尤为重要。
一项纳入了41例COVID-19患者的临床研究指出，5例（12%）患者出现血清超敏肌钙蛋白I水平升高(>28 ng/L)，作者认为是病毒感染导致的心肌损伤，其中4例患者收入重症监护室（ICU）治疗，占ICU患者总数的31%[4]。针对30例确诊COVID-19的医务人员的临床分析显示，有5例（16.67%）患者出现了不同程度的心肌损伤[15]。而一项纳入了138例COVID-19患者的临床研究同样表明[6]，有10例（7.2%）患者在感染期间发生急性心肌损伤，其中在ICU接受治疗的患者较其余住院患者更易发生心脏并发症，且血清超敏肌钙蛋白I水平远高于后者。提示2019-nCov感染所致心脏损伤可能是导致COVID-19患者重症临床表型或不良终点事件的重要原因。
COVID-19危重症患者发生急性心肌损伤的可能原因较多，包括急性冠状动脉综合征、心力衰竭、心肌炎、低血压或休克、败血症、感染等，但具体原因目前仍不清楚。因此，在将来的临床工作中需要加强对COVID-19患者心肌酶和心肌炎性指标的检测如肌钙蛋白、乳酸脱氢酶、C反应蛋白（CRP）、白细胞介素（IL）-6，以及进行心电图动态观察。对于怀疑心肌炎、病情相对稳定的患者，建议行心脏磁共振成像或冠状动脉造影，以排除急性冠状动脉综合征或心肌炎。临床症状不稳定而怀疑暴发性心肌炎特别是合并不明原因休克、高度房室传导阻滞及持续性室性心动过速（室速）的患者，心内膜心肌活检优于心脏核磁共振成像。若条件允许或心脏磁共振难以进行，可以考虑行心内膜心肌活检。
一项纳入了121例严重急性呼吸综合征（SARS）患者的报道显示，有87例（71.9%）患者在住院期间出现了与发热无关的心动过速，即使在随访期间依然有近40%的患者心动过速持续发生，其他类型的心律失常还包括心动过缓（18例）和阵发性心房颤动（1例）[16]。同样，关于COVID-19患者的研究显示，138例COVID-19患者在感染期间有23例（16.7%）发生了心律失常，其中16例被收入ICU，占ICU患者的44.4%[6]。提示心律失常可能也是COVID-19患者重要的心脏合并症之一。由于目前临床资料有限，COVID-19患者发生心律失常的类型和具体心电图改变尚有待进一步的研究揭示。上述研究提示在管理重症COVID-19患者时，需要同时进行心电监护，严密关注患者是否出现与疾病状态不匹配的阵发性心动过速或脉搏增快。
武汉金银潭医院发布的99例确诊COVID-19患者的临床研究显示，截至2020年1月25日，其中已有11例（11%）患者死亡，既往无心脏慢性疾病史的患者在感染2019-nCov后亦可发生严重的心力衰竭，并最终死于心脏性猝死[5]。对于文献报道的心力衰竭，需考虑肺原性心力衰竭可能。因为COVID-19患者肺部受累可造成肺通气灌注比例失调、肺血管床减少。微血管的闭塞、功能残气量的减少可导致肺血管阻力增加，进而引起肺动脉高压、肺心病，为此造成右心室受累引起右心衰竭。尽管目前有关COVID-19患者发生心力衰竭比例的报道很少，但是临床上需高度重视心力衰竭的相关体征，一旦出现相关征象，应及时处理以降低病死率。
目前尚未见研究阐明2019-nCov感染致心肌损伤的机制。参考SARS-CoV及MERS-CoV等的相关研究，推测2019-nCov可通过直接和/或间接作用致心肌损伤，直接损伤为其通过识别ACE2受体感染心肌细胞，而间接损伤则可能由免疫反应引起的炎症风暴和/或急性呼吸窘迫综合征引起的氧供失衡造成。
既往有实验研究显示兔子感染CoV后可发生心肌炎和扩张型心肌病[17]，也有在MERS-CoV感染期间发生病毒性心肌炎的临床报道[18]。全基因组序列分析结果表明，2019-nCov与SARS-CoV编码的S刺突蛋白包含相似的ACE2受体结合结构域[10]。ACE2作为一种降解血管紧张素Ⅱ的单羧化酶，在肺、心脏、肾脏中高度表达[19]。对既往SARS-CoV导致心肌损伤的相关研究进行回顾，Oudit等[3]通过获取感染SARS-CoV小鼠和SARS死亡患者的心脏样本进行研究，发现小鼠肺部感染SARS-CoV可导致ACE2依赖性心肌感染，其ACE2表达显著下降，证实ACE2在介导心脏SARS-CoV感染中发挥重要作用；同时发现35%的SARS死亡患者心脏样本可检测到SARS-CoV RNA，巨噬细胞浸润明显增加，并且死亡患者心脏中SARS-CoV的存在也与ACE2蛋白表达显著降低有关。而近日，国内数个团队发布的研究结果同样表明2019-nCov感染、表达和复制与ACE2相关[9,20]。上述研究提示2019-nCov可通过识别ACE2受体感染损害心肌细胞。
有研究结果显示，COVID-19患者体内存在Th1与Th2反应失衡带来的细胞炎症风暴，组织样本中炎症因子IL-4、IL-10和IL-6水平升高[4,5]。近日，还有研究结果显示COVID-19患者外周血中T细胞存在过度激活，表现为Th17的增加和CD8T细胞的高细胞毒性[13]。上述研究表明COVID-19患者机体存在严重免疫损伤。炎症因子及细胞炎症风暴可能参与了心力衰竭的进程[21]。提示存在不同于病毒直接感染的其他心肌损伤模式。在SARS-CoV感染的患者中有有类似的研究报道，表现为SARS患者出现可逆转的心脏舒张功能受损，而这些损伤被认为与炎症因子相关[22]。因此，对抗炎细胞因子的进一步研究可能揭示COVID-19的发病机制，而抑制炎症因子或可逆转心肌损伤。
COVID-19患者往往伴有发热及炎症，其可增加心脏的代谢需求。急性呼吸窘迫综合征是COVID-19患者最常见的并发症，通气-灌注比例失衡，血氧进一步下降。氧气供需的失衡也许在COVID-19患者心肌损伤过程中起到一定作用。
有报道显示急性感染后，患者体内炎症活性增加、血小板活化、血栓素合成增加、纤维蛋白溶解功能受损会加重心肌损伤[23]。而目前研究显示高达20%的COVID-19患者出现了凝血功能异常[4,5]，或许是心肌损伤所致，或许2019-nCov感染致促血栓形成、促高凝状态参与了心肌损伤的过程。血栓形成和心肌损伤的因果关系需要进一步临床观察及病理学结果加以明确。
肌钙蛋白升高是急性心肌损伤的临床表现之一，但需要注意其与临床表型的一致性，因为肌钙蛋白升高受多种疾病状态的影响[24]。既往有报道显示前负荷引起的机械牵张或正常心脏生理应激后也可出现肌钙蛋白升高[24]。而COVID-19患者的尸检报告也显示，患者心脏组织存在少量炎性细胞浸润，并无其他实质性损伤[13]，因此肌钙蛋白升高是否可作为2019-nCov直接损害心脏的标志物需要更多的证据支持。
根据合并相关心血管疾病的COVID-19患者的流行病学特征、临床表型及治疗转归，参阅目前国内治疗管理方案，我们提出以下的治疗建议。
包括一般和对症治疗，抗病毒治疗，缺氧和呼吸困难治疗（氧疗、无创和有创呼吸支持），休克患者的循环支持治疗，有继发感染证据时及时使用抗菌药物治疗，细胞因子风暴治疗，以及对重症患者进行糖皮质激素治疗。
首先，要重视基础疾病的治疗。中国疾病预防控制中心对于44 672例确诊病例进行分析发现，60岁及以上且患有高血压、冠心病等基础性疾病的患者更易感染2019-nCov，更易发展为重症。合并心血管疾病的患者病死率高达10.5%，合并高血压的患者病死率为6.0%，远高于无合并症患者的病死率（0.9%）[14]。因此在控制肺炎病情发展的同时应积极治疗基础疾病。
其次，应严密观察接受血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）治疗的患者的血压。ACEI/ARB是心血管疾病患者的常用药物，由于具有增强2019-nCov感染细胞能力以及病毒表达、复制的可能，此类药物的使用引起了争议[26]。ACEI/ARB是增加COVID-19的风险，还是起保护作用，尚无定论。目前，在尚缺乏确切治疗指导方案的前提下，建议严密监测此类患者血压，在心血管医生指导下用药，不应随意变更或停止当前治疗方案。
第三，注意药物相互作用，避免不良反应。尽管目前尚缺乏有效的抗病毒药物，但是洛匹那韦和利托那韦作为《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》中推荐的抗病毒药物在临床中使用较多[25]。这两种药物可显著增加阿托伐他汀及瑞舒伐他汀的生物利用度，对于使用这两种他汀的COVID-19患者，建议参照最新的他汀安全性及不良反应指南调整用药至最低剂量[27]。而且，利托那韦等抗病毒与非维生素K依赖的口服抗凝药及华法林之间同样存在相互作用，不建议这两种抗凝药物与上述抗病毒药物联合应用[28,29]。因此合并心房颤动的患者在抗病毒治疗期间应谨慎，建议适当增加出凝血时间的检测次数。
第四，加强心肌炎诊断相关指标的监测。由于目前尚未见有关COVID-19患者心肌损伤病因分析的报道，无法知晓此类患者肌钙蛋白等心肌损伤生化指标异常是否与心肌炎、急性冠状动脉综合征等有关。因此，建议增加动态心电图监测或常规心电图检查次数以及心肌酶学和炎症因子监测等。必要时行心脏磁共振成像或冠状动脉造影，以鉴别是否发生急性冠状动脉综合征或心肌炎。如条件允许，心内膜心肌活检是最有诊断价值的检测手段。关注患者心率的变化，心率快时建议给予β受体阻滞剂，将心率控制于70~80次/min，有助于缓解心肌缺氧、减轻心脏负荷。值得注意，如果患者发生暴发性心肌炎伴Ⅱ度Ⅱ型或Ⅲ度房室传导阻滞，推荐就地、就近安装临时起搏器。
第五，合并急性冠状动脉综合征的COVID-19患者应参照《新型冠状病毒肺炎疫情防控期间心血管急危重症患者临床处理原则的专家共识》进行治疗[30]。
第六，及时进行机械辅助循环支持治疗。2009年日本甲型H1N1流感暴发时，17例伴有致命性心律失常或不同程度休克的患者，13例急诊置入主动脉内气囊反搏术（IABP）/经皮心肺辅助法（PCPS），其中9例成功救治，而未行心肺支持治疗的患者均死亡[31]。有研究显示体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation, ECMO）用于治疗严重MERS-CoV患者可显著降低病死率、有效减少多器官功能衰竭的发生[32]。目前文献有报道ECMO治疗电风暴[33]，建议重症COVID-19患者抗心律失常药物或心力衰竭治疗无明显改善时，尽早行ECMO、主动脉球囊反搏等相关器械支持治疗以辅助呼吸和循环。需注意，ECMO治疗有引起顽固性室性心动过速、心房血栓的风险[34]，提醒临床医生仔细甄别心律失常的原因。
最后，应关注患者心身健康。随着疫情的持续进展，COVID-19患者可能因精神心理因素引发一系列类心脏疾病症状，包括心悸、胸闷、胸痛和呼吸困难等。需要与心脏损伤或心功能异常的表现相鉴别。如果确诊患者出现的心脏疾病症状是由非器质性因素引起，推荐于心身医学科行心理健康评估及情绪疏导，必要时给予心身疾病相关药物治疗。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
[34]王宁夫.体外膜氧合器使用中严重并发症的防治[J/OL] . 中华心血管病杂志,2020,48 (2020-02-22).http://rs.yiigle.com/yufabiao/1182610.htm. DOI: 10.3760/cma.j.cn112148-20200214-00082.[网络预发表].
来源：中华心血管病杂志