心肌损伤对新型冠状病毒肺炎患者临床预后的影响
王朗 何文博 余小梅 刘华芬 周文杰 江洪
中华心血管病杂志, 2020,48：网络预发表. DOI: 10.3760/cma.j.cn112148-20200313-00202
摘要
目的 分析心肌损伤对新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者临床预后的影响。
方法 回顾性分析1月31日至2月5日在武汉大学人民医院入院确诊为COVID-19患者，根据入院5周后的临床转归，分为死亡组（33例）和生存组（169例），分析两组患者的人口统计学、合并症、入院生命体征和实验室检查结果。心肌损伤界定为血清超敏心肌肌钙蛋白I（hs-cTnI）水平>0.04 μg/L。采用单因素和多因素Cox回归分析COVID-19患者临床预后的预测因素，采用Kaplan-Meier生存曲线比较心肌损伤和无心肌损伤患者的生存率。
结果
共纳入202例患者，年龄为63(51，70)岁，其中男性88例（43.6%），85例（42.1%）患者具有临床合并症，125例（61.9%）为重型/危重型患者。截至3月11日死亡33例，全部为危重型患者。死亡组患者年龄、男性及合并基础病比例、呼吸频率、入院时hs-cTnI水平以及心功能不全发生率均高于生存组（P均<0.05）。死亡组住院时间显著短于生存组[6（4，9）d比32（23，36）d, P<0.001]。多因素Cox回归分析显示，心肌损伤是COVID-19患者临床预后的重要预测因子（HR=5.382,95%CI 2.404~12.05, P<0.001）。Kaplan-Meier生存分析显示心肌损伤患者的生存率明显低于无心肌损伤患者（P<0.001）。
结论
心肌损伤是新型冠状病毒肺炎患者临床预后的重要预测因子，发生了心肌损伤的患者面临更高的死亡风险。
新型冠状病毒肺炎(COVID-19)是由新型冠状病毒（2019-nCoV）感染所致的疾病，自2019年12月发生以来，已在全球流行[1]。根据中国疾病控制中心发布的全国44 762例统计数据，COVID-19的粗病死率为2.3%[2]，虽然这一病死率低于同为冠状病毒感染所致的严重急性呼吸道综合征（SARS）和中东呼吸道综合征（MERS），但由于2019-nCoV的传染性较强，所致感染人数多，因此其所造成的死亡人数明显高于SARS和MERS[3]。
急性呼吸衰竭是导致COVID-19患者死亡的主要原因，但病程中所伴发的其他器官系统的损伤，尤其是心脏损伤，其可能对患者的临床预后产生重要的影响。与SARS-CoV相同，2019-nCoV也通过血管紧张素转换酶2（ACE2）入侵宿主细胞[4]。ACE2除了表达于肺部，在心脏、消化道、肾脏中均有较高表达[5]。2019-nCoV是否直接侵袭心肌细胞导致心肌损伤目前尚不明确，根据已经发表的观察性研究数据表明，在部分COVID-19患者，尤其是重症患者中，可以检测到心肌损伤标志物的升高[6]。但心肌损伤的发生是否对患者的临床结局产生影响，目前尚不清楚。
本研究为单中心临床回顾性研究，共纳入1月31日至2月5日在武汉大学人民医院入院，确诊为COVID-19的患者202例。所有患者均符合中华人民共和国卫生健康委员会《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》的诊断标准[7]。根据世界卫生组织-中国COVID-19的联合报告，COVID-19患者分为轻型（实验室确诊，症状轻微，无肺炎影像学表现）、普通型（实验室确诊，有相关临床症状及肺炎影像学表现）、重型（符合以下任一条：呼吸困难，呼吸频率≥30次/min；血氧饱和度≤93%；PaO2/FiO2比值<300；肺部影像学显示24～48 h病灶进展>50%）和危重型（符合以下任一条：呼吸衰竭需要机械通气；休克或合并其他器官功能衰竭需要收入重症监护室进行治疗）[8]。本研究经武汉大学人民医院伦理委员会批准（批准号：WDRY2020-K032）。临床数据的分析及解读、临床结局的判定均由内科临床医生完成。
患者资料包括人口统计学、合并症、体征和实验室检查结果。合并症包括高血压、糖尿病、心血管病、脑血管病、慢性肾脏病、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、恶性肿瘤和自身免疫性疾病病史，均根据患者入院时的首次病程记录进行采集。生命体征包括心率、血压、呼吸频率，均采集患者入院时的数据。超敏心肌肌钙蛋白I（high sensitivity cardiac troponin I，hs-cTnI）、心肌酶谱、N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）均采集患者入院时的第一次检查结果。心肌损伤定义为hs-cTnI高于健康人群第99百分位参考上限。根据武汉大学人民医院检验项目说明，本项目心肌损伤界定为hs-cTnI>0.04 μg/L。所有患者记录从出现症状到入院的时间间隔和住院/在院时间。
所有患者观察至2020年3月11日，即距离患者入院至少5周时间。临床观察终点包括死亡、治愈出院以及截止3月11日仍继续在院治疗。根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》[7]，治愈出院的标准为：症状明显改善出院，至少3 d不发热，肺部影像学炎症吸收明显，连续2次以上2019-nCoV核酸检测阴性（间隔24 h以上）。不符合出院标准的患者继续住院治疗观察。在进行统计分析的时候，分为死亡组和生存组进行比较，生存组包括治愈出院和仍在院治疗患者。
采用SPSS 26.0软件进行统计分析。用Kolmogorov-Smirnov检验连续变量是否符合正态分布。连续变量均以中位数（四分位数间距）表示。连续变量中位数值的组间比较采用Mann-Whitney U检验，分类变量的组间比较采用卡方检验。任一因素的两两组间比较的统计检验中，该因素缺失的样本不计入统计。将死亡组和生存组合并症和入院体征比较P<0.1的指标，以及年龄、性别、入院时心肌损伤、NT-proBNP水平进行单因素和多因素Cox回归分析，评价COVID-19患者临床预后的影响因素。采用Kaplan-Meier生存分析绘制生存曲线，并采用log-rank检验比较心肌损伤和无心肌损伤患者的生存率。以P<0.05为差异有统计学意义。
共纳入202例COVID-19患者，年龄为63（51，70）岁，其中男性88例（43.6%），女性104例（56.4%）。42.8%的患者具有合并症，常见的合并症有高血压（29.7%）、糖尿病（10.9%）、心血管疾病（7.9%）和脑血管病（5.4%）。所有纳入患者中普通型占38.1%，重型和危重型分别占38.1%和23.8%。截至3月11日死亡患者共33例，全部为危重型患者，重型及普通型患者无死亡。死亡组患者年龄更大，男性比例更高，有高血压、脑血管病、COPD、慢性肾脏疾病史的患者比例更高（P均<0.05）。死亡组和生存组入院时心率、血压比较，差异无统计学意义（P>0.05），但死亡组的呼吸频率明显高于生存组（P<0.001）。两组患者从出现症状到住院的间隔时间差异无统计学意义（P>0.05）,但死亡组住院/在院时间，明显短于生存组[6（4，9）d比32（23，36）d, P<0.001]（表1）。
202例患者中，入院时hs-cTnI升高（>0.04 μg/L）患者的整体比例为13.4%（27例）。死亡组入院时hs-cTnI水平明显高于生存组（P<0.001）。对其他反映心肌损伤的指标进行分析发现，死亡组肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB, CK-MB）、肌红蛋白（myoglobin, Myo）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase, AST）水平均高于生存组（P均<0.001）。死亡组患者NT-proBNP水平明显高于生存组（P<0.001）。进一步比较两组心肌损伤发生率和心功能不全发生率，结果显示与生存组比较，死亡组入院时心肌损伤发生率（51.5%比5.9%, P<0.001）和心功能不全发生率（43.8%比5.9%, P<0.001）均较高（表2）。
单因素Cox回归分析显示入院时心肌损伤、NT-proBNP水平、年龄、性别、呼吸频率、合并脑血管病、慢性肾脏疾病、COPD均与COVID-19预后相关；多因素Cox回归分析显示，入院时心肌损伤（HR=5.382, 95%CI 2.404~12.05, P<0.001）、呼吸频率（HR=1.194, 95%CI 1.113~1.281, P<0.001）、年龄（HR=1.041, 95%CI 1.011~1.071, P=0.007）是COVID-19预后的影响因素（表3）。
死亡组的住院时间明显短于生存组，提示部分危重症患者病情进展非常迅速。COVID-19患者发生心肌损伤27例，无心肌损伤175例，通过Kaplan-Meier分析绘制生存曲线，心肌损伤患者住院第5和15 d的预估生存率分别为（63.0±9.3）%和（40.7±9.5）%，无心肌损伤患者第5和15 d的预估生存率分别为（96.6±1.4）%和（90.9±2.2）%，log-rank检验显示差异有统计学意义（χ2=67.596，P<0.001；图1）。
本研究对202例COVID-19患者的临床特点进行了描述。并通过入院后至少5周的观察，探讨了心肌损伤对COVID-19患者临床转归的影响。本研究发现心肌损伤是COVID-19预后的有力预测因子，合并心肌损伤显著增加了患者的死亡风险。此外，高龄、入院时呼吸频率快均是不良预后的危险因素。
武汉大学人民医院是新型冠状病毒肺炎重症患者定点救治医院，本研究纳入的患者中重症及危重症患者占61.9%，无轻症患者。观察至3月11日（距离最晚入院时间5周）的数据显示死亡患者33例，病死率为16.3%，高于全患病人群的统计数据，这一相对高的病死率与重症及危重症患者占比高有关。33例死亡患者全部是危重症患者，重症患者和普通型患者无死亡。分析两组患者入院时的生命体征，血压及心率的中位数值均在正常范围内，且两组间差异无统计学意义，但死亡组的呼吸频率高于生存组。呼吸频率受多种生理及病理因素影响，本研究纳入的均为COVID-19确诊患者，死亡组入院时呼吸频率较高可能反映了相对较重的缺氧状态。住院时间的中位数为6 d，明显低于生存组，说明部分危重症患者病情进展极为迅速。
入院时所有患者心肌损伤发生率为13.4%，其中死亡组为51.5%，生存组仅为5.9%，两组间差异有统计学意义。在所有发生了心肌损伤的患者中，hs-cTnI中位数是0.077 μg/L，是健康人群第99百分位参考上限值的1.93倍，提示COVID-19患者在入院早期肌钙蛋白即使升高，其升高幅度并不像急性心肌梗死或重症心肌炎患者那么显著。除肌钙蛋白外，其他可以反映心肌损伤的指标包括CK-MB、AST、Myo、LDH水平在死亡组均有明显升高，但这些指标的特异性不及hs-cTnI强，因此本研究在界定心肌损伤时以hs-cTnI的结果为准。死亡组患者NT-ProBNP水平在明显升高，提示死亡组患者心功能受损更为明显，但由于死亡组患者年龄明显高于生存组，不能排除年龄对这一结果的影响。进一步对两组患者心功能不全的发生率进行分析，差异仍有统计学意义，说明死亡患者中心功能不全的发生率更高。
分析COVID-19患者心肌损伤和心功能受损的原因，应考虑以下几个方面：（1）高炎症状态引起的免疫损害。细胞因子风暴和细胞免疫的抑制在SARS和MERS中均有报道[3]。在COVID-19观察性研究中也发现重症患者血浆中白细胞介素（IL）-6和IL-10的比例更高，并伴随CD4+、CD8+T淋巴细胞的数量下降[9]。炎症因子的显著升高可直接导致心肌细胞的损伤[10]。（2）内皮细胞损伤引起的心肌微循环障碍。2019-nCoV与SARS-CoV均通过ACE2入侵细胞。ACE2大量表达于心脏的血管内皮细胞中[5,11],因此存在2019-nCoV介导内皮细胞损伤的可能性。炎症风暴也可导致血管内皮细胞的损伤[12]。COVID-19危重症患者外周血中D-二聚体的表达明显高于轻症患者[13]，提示血栓形成的高风险，这些因素都可能引起心肌微循环障碍，从而导致缺血性损伤。（3）重度缺氧导致的心肌细胞代谢障碍。重症及危重症COVID-19患者严重缺氧可导致心肌细胞的代谢障碍，缺氧引起的酸性代谢产物堆积也会进一步引起心肌细胞的损伤。（4）2019-nCoV直接导致的心肌损害。在SARS-CoV感染动物模型以及SARS死亡患者尸检均观察到心肌损伤现象[14]。但已报道的COVID-19患者尸体解剖大体观察报告和心肌活检报告尚不能提供病毒入侵心肌的充分依据[15,16]。考虑到2019-nCoV在心脏中主要表达于内皮细胞，因此2019-nCoV是否引起直接心肌损害，还需要进一步的临床和病理支持。综合以上分析， COVID-19患者的心肌损伤可能是炎症、内皮损伤、微循环障碍、缺氧的共同结果，反映了COVID-19患者在机体整体状态不良的情况下导致的心肌受累。由于心脏是全身血液循环的动力器官，心肌的受累势必会对疾病的整体预后产生不利的影响。
本研究采用Cox回归对预后因素进行分析。单因素Cox回归分析显示心肌损伤、高龄，男性，合并高血压、脑血管病、慢性肾脏疾病、COPD，入院时较高的呼吸频率以及NT-proBNP水平均可影响COVID-19患者的临床预后。多因素Cox回归则显示入院时心肌损伤、年龄、入院时呼吸频率快是COVID-19患者死亡的预测因子，其中心肌损伤的风险比最高。发生了心肌损伤的患者住院第5和15 d以及至观察结束，病死率均明显高于无心肌损伤组，且多数死亡发生于住院后15 d以内。心肌损伤的存在，提示了疾病的严重状态以及较高的死亡风险，因此临床工作中应该给予此类患者特别的注意。建议对COVID-19患者入院早期即进行心肌损伤标志物的检查，将有助于指导临床决策和评估预后。合理使用心肌保护药物，改善微循环功能对此类患者可能获益[17]，我们期待更多的临床证据以不断完善COVID-19的诊疗方案，改善患者预后。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
来源：中华心血管病杂志