2019新型冠状病毒、血管紧张素转化酶2与心血管药物

自2019年12月份以来，一场罕见的高传染性肺炎在武汉暴发，并迅速蔓延。我国科研团队通过启动应急预案通道迅速收集患者的支气管灌洗液，鉴定出引发疫情的病原体为一种之前未曾发现的冠状病毒，并命名为2019新型冠状病毒（2019 novel coronavirus，2019-nCoV），把其所致的肺炎定义为新型冠状病毒肺炎（COVID-19）^[1]。随着病毒序列和结构的不断解析，2019-nCoV与血管紧张素转化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）的相互作用关系也逐渐为人所了解，ACE2是目前已知最主要的2019-nCoV细胞受体，是介导病毒进入细胞的重要分子，也是目前COVID-19最重要的潜在防治靶点之一。

尽管最新研究表明COVID-19对普通人群易感，但有资料显示患者的中位年龄约为59岁^[2]，而中老年患者有更多的合并基础疾病的情况，特别是心脑血管疾病。近期的调查研究显示，50%的患者有慢性疾病，而这其中的80%为心脑血管疾病。罹患COVID-19且合并基础疾病的患者，转化为重症和危重症的风险更高。因此如何对这些合并的基础疾病，尤其是心血管疾病的合理治疗，给本次疫情的治疗带来巨大挑战。ACE2是羧肽酶ACE的同源物，羧肽酶生成血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ, AngⅡ），这是肾素-血管紧张素系统的主要活性肽。肾素-血管紧张素系统在维持血压稳态以及哺乳动物体内体液和盐平衡方面起着关键作用。肾素-血管紧张素系统的异常激活与肾脏和心血管疾病的发病机制有关，例如高血压、心肌梗死和心力衰竭等，以此通路为靶点的ACE抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体阻断剂（angiotensin receptor blockers，ARB）等药物，是目前临床防治高血压、心肌重构和心力衰竭最主要的药物之一。本文试图对2019-nCoV与ACE2及心血管药物的相关关系做出总结，并深入探究ACEI和ARB用于COVID-19患者可能的优点和潜在隐患。

自肺炎暴发以来，我国科研团队迅速响应，从患者体内分离得到了一种新型的冠状病毒毒株2019-nCoV，并上传了其测序基因组。序列分析显示，2019-nCoV与严重急性呼吸系统综合征冠状病毒（SARS-CoV）和中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）同属于β科属^[1]，并且均可以引起人类严重的呼吸综合征^[3]。

已有研究证实所有冠状病毒进入宿主细胞均由S蛋白介导，其中SARS-CoV的主要受体之一是ACE2，然而MERS-CoV的特异性受体是二肽激肽酶^[4]。最近，三维重建和计算机模拟实验发现，2019-nCoV的受体结合域和外部区域结构与SARS-CoV极为类似，提示ACE2有可能是2019-nCoV的潜在受体，并形成紧密结合^[5]。

随后为了验证2019-nCoV确实可以通过细胞表面受体ACE2进入细胞，Michael等^[6]构建了特异性表达人ACE2的幼年仓鼠肾细胞（BHK），并用SARS-CoV和2019-nCoV等病毒来感染BHK细胞，最后成功证明2019-nCoV仅可进入表达有人ACE2的细胞中。因此，目前已经充分确定，2019-nCoV是通过人细胞表面的ACE2进入细胞。

ACE2是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的重要成员，可以将AngⅡ分解为Ang-（1-7），进而激活下游mas受体，最终发挥抗炎、抗增殖效果^[7]。除此之外，ACE2还可以将AngⅡ分解成Ang-（1-9），Ang-（1-9）既可以由ACE催化，进一步分解成为Ang-（1-7），也可直接激活血管紧张素Ⅱ-2型受体（angiotensin Ⅱ type 2 receptor，AT2R），发挥其抗炎及抗血管紧张素Ⅱ-1型受体（angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT1R）效果。人体内ACE2广泛分布于肺泡上皮细胞、小肠上皮细胞、动脉的平滑肌和内皮细胞以及静脉的内皮细胞^[8]。之前的研究证明，SARS-CoV在进入人体后会引起ACE2的降低，进而导致体内AngⅡ水平的升高，并且引发一系列严重的后果，包括肺损伤和心血管疾病^[9]。目前已有文献证实感染2019-nCoV患者体内的AngⅡ水平明显升高，且其升高的程度与病情严重程度相关，但是2019-nCoV病毒与AngⅡ之间的相互关系还需进一步研究^[10]。与SARS-CoV类似，2019-nCoV也可能以含有ACE2的器官为攻击目标。相关病例显示，COVID-19患者会出现腹泻等下消化道症状，但相比于SARS-CoV，2019-nCoV导致的腹泻发生率相对较低^[11]。最新数据还显示，COVID-19患者有一定概率并发急性心肌损伤，表现为高敏性血浆肌钙蛋白I升高，这可能是由严重的肺部炎症引起的炎症风暴所致^[12]。血生化检测发现，重度患者血浆中多种炎症因子明显增多，包括肿瘤坏死因子-α、干扰素-γ、单核细胞趋化蛋白-1等^[13]。除此之外，Huang等^[11]的报告还显示，重症监护室（ICU）患者的平均收缩压（145 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）也高于非ICU患者（120 mmHg），这可暗示重症患者可能与ACE2的下调有关。过高的AngⅡ水平升高了血压，并可能进一步加剧病情的恶化。国家卫生健康委员会发布的病例报告中也报道了2例在感染COVID-19后出现心脏损伤的死亡病例。其中1例表现出心肌酶谱异常和心电图ST段改变，另一例则表现为突发心率进行性下降和心律不齐^[14]。这一结果与SARS-CoV类似，但不同之处在SARS-CoV还会以全身小血管为攻击靶点，形成全身性的血管炎^[15]，这一症状目前并未见于COVID-19患者^[2,16]。

截至目前，尽管COVID-19的主要症状并非心血管系统疾病，但数据分析显示伴心血管系统基础疾病的情况在COVID-19患者中较常见，比例达到40%，这可能是由于此次COVID-19患者的平均年龄偏大，并且以男性为主^[2,11]。因此，密切注意心血管系统疾病联合COVID-19的特殊情况是本次疫情治疗的一大重点和难点。有文献指出，患有基础疾病的老年患者更易发展成重症疾病^[17,18]。除此之外，患有心功能不全，急性冠状动脉综合征等严重心血管疾病的患者，在死亡病例中占比较大^[14]。因此，在COVID-19的治疗过程中，需要确保针对ACE2的干预和治疗措施不会加剧RAAS系统紊乱，从而引起心血管疾病的进一步恶化，这是治疗方案完善过程中需要解决的重要问题。

ACE2在体内广泛分布的特征说明，体内多器官及系统都可能成为2019-nCoV的潜在攻击靶点。在COVID-19患者中，除呼吸系统和心脏损伤外，急性肾损伤也较为常见^[19]。这可能与ACE2在肾脏的高分布水平有关。随着疫情的扩散，有文章认为肾脏ACE2水平西欧人群更高，更应警惕肾脏损伤的发生^[20]。除此之外，睾丸、口腔黏膜上皮等器官也都高表达ACE2^[21,22]。相较于肺部组织，脂肪组织中ACE2水平更高，提示临床肥胖人群可能对2019-nCoV更为易感。最近有报道发现，一些癌症组织的ACE2水平较正常组织高，例如宫颈鳞状细胞癌、宫颈内膜腺癌、胰腺腺癌、直肠腺癌、肾乳头状细胞癌和肾脏透明细胞癌，这些癌症的患者也可能对2019-nCoV更为易感^[23]，然而其相关性以及致病机理还有待证实。

除上述临床关注较多的组织外，人角膜、结膜上皮细胞和结膜成纤维细胞中的细胞质中也表达有ACE2，推测结膜和角膜也是2019-nCoV感染的潜在靶组织，这可能是2019-nCoV通过眼部传播的基础。眼表与外界直接接触，同时也通过鼻泪管和鼻腔与呼吸道相通，因此2019-nCoV通过眼表感染引起肺部感染的可能机制主要有两种：（1）类似于流感病毒和SARS-CoV, 2019-nCoV可能通过鼻泪管系统引起感染，眼表病毒经鼻泪管系统到达鼻咽部，并在此处累积，与上呼吸道内的病毒受体广泛结合，从而可能引发上呼吸道感染和全身症状；（2）通过眼鼻途径接触传染，即眼部病毒可通过揉眼、擦眼泪等动作再次污染手，将病毒带到呼吸道或传染给其他健康人，导致感染。目前在临床研究中，有报道显示在少数确诊的COVID-19合并结膜炎患者中，发现其结膜囊拭子样本呈现病毒核酸检测结果阳性^[24]。同时，Xia等^[25]也发现，在研究的COVID-19患者样本中，1例结膜炎患者的眼泪和结膜分泌物样本其核酸检测呈阳性。这些临床数据为2019-nCoV的眼表感染提供了客观证据，也提示我们要警惕2019-nCoV的眼部传播，在医护工作和日常生活中做好眼部防护措施。

到目前为止，仍没有一款特效药被真正用于COVID-19的治疗之中。但经过临床摸索和实验探究，目前已有一些具有潜在疗效的靶标药物被筛选出来，包括瑞德西韦、氯喹等药物已被证明可能对2019-nCoV有一定抑制效果^[26]。通过体外实验，我们发现羟氯喹较氯喹有更强的病毒抑制作用^[27]，相关的临床观察研究正在进行。此外，抗艾滋病药物洛匹那韦/利托那韦也被认为可能对2019-nCoV有一定治疗效果^[28]。随着2019-nCoV与ACE2的结合关系被证实，一些学者试图开发能够竞争性结合ACE2的药物，从而抑制病毒进入细胞。Chen等^[29]利用分子对接技术，从中药库中筛选出一些可能与ACE2结合的药物，包括中药黄芩中的成分黄芩苷，灯盏细辛中的黄岑素，酸橙与陈皮中的橙皮素，甘草中的甘草酸，大豆中富含的烟草胺。同时也有研究认为，直接利用2019-nCoV或ACE2中的相似蛋白，则可大大缩短药物开发的时间，并提出了一些可能与ACE2相结合的分子模型^[30]。然而，这些模型目前都处于理论阶段，距离临床应用较远，还需要基础实验去进一步验证。

目前，随着2019-nCoV与ACE2的关系逐渐清晰，ACE2在COVID-19中的作用也应该引起重视。一方面，COVID-19患者体内ACE2可能下调，导致AngⅡ水平升高，进而激活AT1R。AT1R的过度激活可能是炎症因子活化，引起细胞风暴，最终造成心肌损伤的原因。因此，抑制被过度激活的AngⅡ/AT1R通路，理论上可有效减缓COVID-19患者发展至重症，降低死亡率。另一方面，AngⅡ可促进血管收缩，血压升高，并且刺激醛固酮分泌，从而导致心肌纤维细胞增生，心脏重构和水钠潴留。因此，过度升高的AngⅡ很容易打破联合患有COVID-19及心血管疾病患者体内的平衡，使患者原有的心血管系统疾病进一步恶化，这可能是患有心血管基础疾病患者更容易发展为重症直至死亡的原因之一。抗AngⅡ药物能否明显改善COVID-19患者的病情恶化，特别是对于联合有心血管疾病的患者，应当成为临床治疗方案的关注重点。

临床上目前广泛应用的拮抗AngⅡ的药物主要通过两个机制来实现：（1）通过ACEI减少AngⅡ的生成，即ACEI类药物；（2）AT1R阻滞剂阻断AT1R受体，即ARB类药。