【新型冠状病毒肺炎 】新型冠状病毒肺炎危重症患者心肌损伤及患有心血管基础疾病的情况分析
陈晨 等 中华心血管病杂志
本文刊于：中华心血管病杂志, 2020,48：网络预发表.
DOI: 10.3760/cma.j.cn112148-20200225-00123
作者：陈晨 陈琛 严江涛 周宁 赵建平 汪道文
单位：华中科技大学同济医学院附属同济医院
通信作者：汪道文
Email：dwwang@tjh.tjmu.edu.cn
摘要
目的
分析新型冠状病毒肺炎（COVID-19）危重症患者心肌损伤及患有心血管基础疾病的情况。
方法
回顾性分析2019年1月至2020年2月华中科技大学同济医学院附属同济医院发热病房住院的咽拭子样本2019新型冠状病毒（2019-nCoV）核酸检测阳性的COVID-19患者的临床资料。根据临床分型将患者分为危重型组和非危重症型（包括重症型）组。通过电子病历系统收集入选者的一般临床资料以及患有基础疾病的情况。收集入选患者住院期间实验室检查结果，包括血清N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）、心肌肌钙蛋白I（cTnI）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）和血肌酐的最高值，血红蛋白的最低值。采用单因素和多因素logistic回归模型分析COVID-19危重症型的相关因素。
结果
共入选COVID-19患者150例，其中危重症型患者24例（危重型组）、非危重症型患者126例（非危重型组），年龄（59±16）岁，男性84例（56%）。危重型组患者的年龄、hs-CRP和血肌酐水平均高于非危重型组（P均<0.05）。危重型组患者中男性、NT-proBNP升高、cTnI升高以及患有高血压、既往冠心病史的比例均高于非危重型组（P均<0.05）。而且，危重型组患者NT-proBNP和cTnI水平均明显高于非危重症组（P均<0.05）。两组患者患有糖尿病的比例及血红蛋白水平差异均无统计学意义（P均>0.05）。单因素logistic回归分析结果显示，年龄、男性、NT-proBNP升高、cTnI升高、hs-CRP升高、血肌酐升高、患有高血压、既往冠心病史是COVID-19危重型的相关因素（P均<0.05）。多因素logistic回归分析结果显示，cTnI升高（OR=26.909，95%CI 4.086~177.226，P=0.001）、既往冠心病史（OR=16.609，95%CI 2.288~120.577，P=0.005）是COVID-19危重型的独立相关因素。
结论
心肌损伤及既往冠心病史是COVID-19危重症患者重要的临床特征。
2019年12月，湖北省武汉市出现了一些不明原因的肺炎患者，其临床表现与病毒性肺炎非常相似[1]。对患者的肺泡灌洗液进行采样培养后证实病原体是一种新型冠状病毒[即2019新型冠状病毒（2019 novel coronavirus,2019-nCoV）]，很快我国科研工作者公布了该病毒的RNA序列[2]。然而让人始料未及的是该病毒迅速蔓延，从最初的华南海鲜市场开始逐步扩散至全国乃至其他多个国家和地区[3]。据报道截至2020年2月16日24时，我国31个省（自治区、直辖市）和新疆生产建设兵团累计确诊病例已达70 548例[4]，患病人数远超过2003年的严重急性呼吸系统综合征（SARS）。目前这一疾病被称为新型冠状病毒肺炎（COVID-19）。
值得注意的是，2019-nCoV感染后个体的临床表现差异很大，甚至有的感染者并没有明显的临床症状[5]，而且个体对药物的治疗反应差异也很大[6]，提示患者的临床分型不同临床转归和预后差异较大。目前有关2019-nCoV感染对心脏影响的研究较少，心肌损程度对临床转归和预后的影响有待明确。本工作组对COVID-19患者患有心血管基础疾病和心肌损伤情况进行了回顾性分析，以期发掘一些客观指标用以提高其临床分型的准确性，正确评估患者病情的严重程度，以指导临床治疗和预后评估。
资料与方法
1．研究对象：
回顾性分析2019年1月至2020年2月华中科技大学同济医学院附属同济医院3个院区（汉口本部、中法新城院区和光谷院区）发热病房住院的咽拭子样本2019-nCoV核酸检测阳性的COVID-19患者的临床资料。根据临床分型将患者分为危重型组和非危重症型（包括重症型）组。
根据中华人民共和国国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第六版）》[7]对患者进行临床分型。具体如下：（1）轻型：临床症状轻微，影像学未见肺炎表现。（2）普通型：具有发热、呼吸道等症状，影像学可见肺炎表现。（3）重型：符合下列任何一条：出现气促,呼吸频率（RR）>30次/min；静息状态下，指氧饱和度<93%；动脉血氧分压（PaO2）/吸氧浓度（FiO2）<300 l="" mmhg="0.133">1 000 m）地区应根据公式进行校正，即PaO2/FiO2×[大气压（mmHg）/760]；肺部影像学显示24～48 h病灶进展>50%。（4）危重型：符合以下情况之一：出现呼吸衰竭，且需要机械通气；出现休克；合并其他器官功能衰竭需收入重症监护室（ICU）进行治疗。
依据华中科技大学同济医学院附属同济医院检验项目手册和试剂说明，N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）的正常值参考区间，18～44岁为5.0～97.3 ng/L，45～54岁为5.0～121.0 ng/L，55～64岁为5.0～198.0 ng/L，65～74岁为5.0～285.0 ng/L，≥75岁为5.0～526.0 ng/L；心肌肌钙蛋白I（cTnI）正常值参考区间采用健康人群第99百分位作为上限,即≤26.3 ng/L。
本组病例收取自新型冠状病毒肺炎病房，患者均经过临床胸痛症状及心电图变化筛查基本排除急性心肌梗死。
本研究获得华中科技大学同济医学院附属同济医院伦理委员会批准(批准文号为IRBID：TJ-C20200113）。本文属于回顾性研究免除患者知情同意书。
2．临床资料收集：
通过电子病历系统收集入选者的一般临床资料，包括年龄、性别以及入选者患有的基础疾病等。收集入选患者住院期间实验室检查结果，包括血清NT-proBNP、cTnI、超敏C反应蛋白（hs-CRP）和血肌酐的最高值，血红蛋白（Hb）的最低值。
3．统计学分析：
采用SPSS19.0软件对试验数据进行统计描述与分析。正态分布的计量资料以x±s表示，组间比较采用独立样本t检验。非正态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示，组间比较采用Mann-Whitney U秩和检验。计数以频数（%）表示，组间比较采用Pearson卡方检验。采用单因素和多因素logistic回归模型分析COVID-19危重症型的相关因素。以P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1．入选患者的一般临床资料（表1）：
共入选确诊COVID-19患者150例，其中危重症型患者24例（危重型组）、非危重症型患者126例（非危重型组），年龄（59±16）岁（14~96岁），男性84例（56%）。患有高血压者49例（32.6%）、既往冠心病史者9例（6.0%）、患有糖尿病20例（13.3%）、患有心律失常者2例（1.3%）、患有恶性肿瘤者3例（2.0%）。入选患者中有孕妇1例（0.6%），肾功能不全需透析者2例（1.3%）。入选患者中住院期间行体外膜肺氧合（ECMO）治疗者2例（1.3%），住院期间死亡11例（7.3%），住院期间发生NT-proBNP升高者47例（31.3%），cTnI升高患者22例（14.7%）。
危重型组患者的年龄大于非危重型组，hs-CRP和血肌酐水平均高于非危重型组（P均<0.05）。危重型组患者中男性、NT-proBNP升高、cTnI升高以及患有高血压、既往冠心病史者的比例均高于非危重型组（P均<0.05），且危重型组患者NT-proBNP和cTnI水平均明显高于非危重症组（P均<0.05）。两组患者患有糖尿病的比例及Hb水平差异均无统计学意义（P均>0.05）。
2．COVID-19危重症型相关因素的logistic回归分析结果（表2）：
单因素logistic回归分析结果显示，年龄、男性、NT-proBNP升高、cTnI升高、hs-CRP升高、血肌酐升高、患有高血压、既往冠心病史是COVID-19危重型的相关因素（P均<0.05）。将单因素分析中P<0.05的因素带入多因素Logistic回归模型，结果显示cTnI升高（OR=26.909，95%CI 4.086～177.226，P=0.001）、既往冠心病史（OR=16.609，95%CI 2.288～120.577，P=0.005）是COVID-19危重型的独立相关因素。提示cTnI升高及既往冠心病史是COVID-19危重症型患者的重要临床特征。
讨论
本研究结果显示，约20%的COVID-19患者会发生心功能损害和心肌损伤，表现为NT-proBNP和cTnI明显升高。既往患有心血管基础疾病和cTnI升高有助于判断COVID-19危重症患者。因此，监测cTnI、NT-proBNP以及了解患有心血管疾病的情况对于COVID-19患者非常中要。
B型利钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）是心肌细胞分泌的一种有生物活性的激素，主要表达于心室。当心功能不全时，由于心肌扩张而快速合成释放入血。BNP平时以前体的形式存在，受到刺激时在活化酶作用下分解为有活性的环状多肽（BNP）和无活性的直线多肽（NT-proBNP）。心力衰竭时NT-proBNP快速分泌而且半衰期长，其水平能够反映心室壁张力及炎症情况[8]。在临床上广泛用于心力衰竭的诊断及其严重程度的判断。本研究中COVID-19危重型患者NT-proBNP升高的比例明显高于非危重型患者，但多因素logistic回归分析并未发现其与危重型患者独立相关。可能由于NT-proBNP升高受到多种因素的影响，比如年龄、血肌酐、性别等[9,10]。后续应增加样本量，根据其升高程度进一步行分层分析。
心肌肌钙蛋白T（cTnT）和cTnI至少1项指标升高（超过99％参考值上限）定义为心肌损伤。新出现的心肌肌钙蛋白上升或下降意味着心肌损伤处于急性期，心肌肌钙蛋白持续性升高则意味着心肌损伤是慢性的[11]。心肌肌钙蛋白是心肌损伤的敏感标志物，在发生急性心肌梗死4~6 h内即可检测到cTnI升高，24 h后达到峰值，约1周后降至正常，血清cTnI具有高的敏感度和良好的重复性[12]，其在临床上广泛应用于早期心肌损伤特别是急性心肌梗死的诊断。除了心肌梗死外，还有其他原因可以造成心肌损伤，从而使cTnI升高。而2019-nCoV感染后可造成严重的炎症风暴事件，其一方面可以促进血栓形成和心肌梗死发生，另一方面是病毒或炎症直接即可导致心肌损伤[13,14]。张寄南等[15]研究发现病毒性心肌炎患者肌钙蛋白3个月转阴率为52.3%，6个月转阴90.8%，98.5%的患者1年内可以转阴。2019-nCoV引起的cTnI升高是否也具有类似规律需要进一步随访证实。
本研究结果显示危重型患者cTnI升高的比例明显高于非危重型患者，进一步多因素logistic回归结果显示其为COVID-19危重型的独立相关因素，提示cTnI升高是COVID-19危重症型患者的重要临床特征。
COVID-19危重型患者体内炎症风暴释放的细胞因子造成的免疫损伤可能是患者多器官衰竭甚至死亡的重要原因[6,16]。COVID-19患者的尸检也证实了此观点，其肺部表现为弥漫性肺泡损伤和肺透明膜形成，双肺中均可见到淋巴细胞为主的单核细胞炎性浸润，但未发现病毒包涵体[17]。本研究中危重型患者cTnI明显升高,提示患者心肌细胞损伤严重，用机体严重缺氧似乎无法解释其升高程度，而暴发性心肌炎患者cTnI和NT-proBNP明显升高。2019-nCoV可能引起了部分危重型患者发生暴发性心肌炎。Xu等[17]在COVID-19患者的心肌间质细胞中发现少量单个核细胞炎性浸润。值得注意的是，病理学改变与心肌炎临床表现严重程度并不呈对应关系，少数临床呈暴发性进展的心肌炎患者心肌病理学改变并不严重，因此暴发性心肌炎更倾向于临床诊断[18,19]。
综上所述，本研究发现伴有心肌损伤及既往冠心病史是危重型COVID-19患者的重要临床特征。今后，本工作组将进一步扩大样本量，进一步寻找可能的干预手段，为及早发现和多学科联合救治危重型COVID-19患者提供依据。
志谢 天津市疾病预防中心李晓蓉在统计学分析方面给予了帮助
参考文献（略）